Des progrès substantiels ont été réalisés ces dernières années en ce qui concerne la méthodologie de fluoration par F-Labeling. Les deux isotopes artificiels et naturels du fluor ([18]F et[19]F) ont de nombreuses applications comme traceurs dans le domaine de l'imagerie moléculaire à des fins cliniques et précliniques, notamment en raison de leurs propriétés super nucléaires et de leur sensibilité à la RMN. Par exemple, l'isotope[18]F est le radionucléide préféré pour la tomographie par émission de positrons (TEP), qui est largement reconnue comme un outil clinique pour le diagnostic du cancer et d'autres applications émergentes dans les domaines de la santé, de la médecine personnalisée et de la découverte de médicaments. Récemment, des agents de contraste (produits de contraste médicaux) portant l'isotope [19]F ont été introduits comme une alternative émergente aux composés purement hydrogénés pour l'imagerie par résonance magnétique, en raison de leur rapport signal sur bruit élevé en raison de leur signature spectroscopique unique.

  1.   [18] Précurseurs d'étiquetage F :
    L'isotope prédominant pour l'imagerie TEP est sans aucun doute le [18]F avec une demi-vie de 109,77 min qui permet une synthèse complexe de radiomarquage à plusieurs étapes d'une à trois demi-vies qui n'est pas possible avec [11]C, [13]N et [15]O. L'avantage distinct de la demi-vie de [18]F peut également permettre la préparation du produit radiopharmaceutique à un endroit éloigné du site d'utilisation, ou son application dans des études de processus physiologiques lents, qui peuvent nécessiter des temps de balayage allant jusqu'à une demi journée.

    Les méthodes classiques de fluoration ont des applications limitées en radiochimie, parce qu'elles ont généralement une faible tolérance aux groupes fonctionnels et ne peuvent pas se permettre d'utiliser des molécules complexes et biomédicalement pertinentes comme traceurs TEP dans un temps de synthèse relativement court. Le temps utilisé pour synthétiser, purifier et formuler les radiotraceurs pour injection devrait être inférieur à deux demi-vies du radionucléide pour une bonne performance d'imagerie, ce qui nécessite normalement la synthèse des radiotraceurs contenant du [18]F à un stade avancé de la radiofluoration en évitant une décroissance improductive.

    En principe, les voies générales de fluoration des produits radiopharmaceutiques (l'exemple le plus représentatif est le [18]F FDG ([18]F fluoro-2-désoxyglucose utilisé comme radiotraceur TEP) peut être divisé en deux catégories : radiofluoration électrophile et radiofluoration nucléophile. De nombreux produits radiopharmaceutiques d'intérêt historique ont été préparés par des réactions de radiofluoration électrophile, et certains produits radiopharmaceutiques sont encore mieux préparés ou ne peuvent être préparés que par des techniques de radiofluoration électrophile, mais ces réactions ont surtout été remplacées par de nouvelles réactions de radiofluoration nucléophile avec le temps. La raison principale est que le fluorure nucléophile [18]F peut être produit sans support ajouté en solution aqueuse à haute activité spécifique (peut être considéré comme un rapport élevé du fluor-18 au fluor-19, isotope naturel inactif du PET) par un cyclotron, tandis que les réactifs de radiofluoration électrophiles sont généralement dérivés de gaz fluor [18]F ajoutés au support ([18]F F2), qui ont un faible rapport [18]F/[19]F, résultant dans une activité spécifique inférieure par rapport au [18]F fluor. Le rendement radiochimique maximal (RCY) théorique réalisable en radiofluoration électrophilique est limité à 50 %, en raison de l'addition nécessaire du support dans la production de [18]F F2 du fait que chaque molécule de [18]F F2 ne porte qu'un atome de fluor-18.  Une activité spécifique élevée est souvent critique pour l'imagerie de cibles biologiques à faible concentration, comme les récepteurs de neurotransmetteurs dans le cerveau. Le gaz [18]F F2 est également moins pratique à manipuler que le fluorure [18]F, en raison de sa réactivité et de sa toxicité élevées.

    Utilisées par les deux stratégies générales ci-dessus de [18]F-Labeling fluorination, les méthodes radiosynthétiques pour l'introduction de [18]F fluor ou de fragments fluorés dans les molécules organiques peuvent être divisées en deux groupes, à savoir, direct (vrai marquage) et indirect (marquage prothétique). La méthode directe consiste à incorporer du fluor [18]F sans modifier la structure du squelette carboné de la molécule d'intérêt. La méthode indirecte implique deux procédures : les synthèses de construction et les groupes prothétiques. Le premier procédé est une synthèse en plusieurs étapes, qui consiste à modifier la structure du squelette carboné et à partir de petites molécules qui peuvent elles-mêmes être facilement[18]F fluorées par substitution nucléophile. Ces petits intermédiaires marqués au[18]F (ou synthons à clic), qui portent des groupes fonctionnels généralement réactifs pour d'autres réactions de transformation, sont utilisés pour synthétiser des molécules biologiques plus complexes qui ne peuvent être marquées au fluor-18 pour des raisons mécaniques ou qui ne sont pas suffisamment stables pour tolérer des conditions de fluoration directe du[18]F.  Ce dernier procédé, également appelé marquage prothétique, consiste à fournir à la molécule d'intérêt une prothèse pouvant recevoir l'atome de fluor-18. Cette technique de radiofluoration est tout d'abord appliquée dans le marquage des macromolécules (protéines, peptides, oligonucléotides), mais aussi dans la dérivation de petites molécules et en particulier par le remplacement d'un groupe méthoxy- par un groupe[18]F fluoroalkoxy.

  2. [19] Précurseurs d'étiquetage F :
    La haute sensibilité du fluor-19 en tant que noyau actif en RMN et les grandes forces de couplage dipolaire [19]F-[1]H ou [19]F-[19]F-[19]F ont trouvé une application considérable comme agent de contraste fluoré dans le domaine de l'imagerie par résonance magnétique (IRM), qui est une technique extrêmement versatile d'imagerie anatomique et fonctionnelle qui se prête à une imagerie en profondeur, des tissus mous.
    Si l'IRM [1]H est devenue un outil indispensable pour l'imagerie des états pathologiques, elle souffre souvent d'un faible contraste dû au signal de fond intrinsèque [1]H. Par conséquent, on s'intéresse de plus en plus aux composés contenant des noyaux [19]F, dont la sensibilité à la RMN est semblable à celle de [1]H et, ce qui est important, les signaux intrinsèques [19]F sont pratiquement indétectables in vivo.  Les molécules perfluorées et les gaz hautement fluorés tels que le SF6 sont traditionnellement utilisés pour la préparation des agents de contraste ou des sondes [19]F-MRI par les techniques classiques de fluoration. Récemment, de plus en plus de composés [19]F-marqués, tels que les agents (intelligents) fluorés, les micelles, les dendrimères et les polymères hyperramifiés, commencent à émerger comme nouveaux agents de contraste potentiels pour l'application de [19]F-MRI. Compte tenu des caractéristiques et des exigences rigoureuses des composés marqués F, en particulier les radioactivités et la courte durée de vie du nucléide[18]F, nous nous concentrons sur l'offre de précurseurs marqués F (uniquement fluorés par le fluor-19) pour la synthèse des radiotraceurs et des agents de contraste dans le domaine de l'imagerie médicale. Ces derniers pourraient être sous toute forme de matières premières, synthons et intermédiaires avancés (fonctionnalité complexe déjà existante) pour la production finale des modalités de l'imagerie.

  3. Blocs de construction de sondes réactives à base de SF :
    Les sondes à activité à base de fluorure de sulfonyle (SF) qui imitent un pharmacophore, un ligand ou un composé principal présentent un intérêt croissant pour l'engagement de cibles, le profilage de protéines, l'imagerie ou d'autres applications en biologie chimique et pharmacologique moléculaire. Les fluorures de sulfonyle sont capables de modifier la plupart des chaînes latérales d'acides aminés, mais ne réagissent généralement qu'avec les protéines dans un site actif ou une poche de liaison.  Les blocs de construction en fluorure de sulfonyle sont donc devenus des groupes réactifs importants pour le marquage contextuel en formant une liaison covalente avec la protéine d'intérêt (POI) et en permettant même la capture d'événements à liaison faible.

Vue d'ensemble de nos réactifs de F-Labelling fluorination
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