En raison de ses propriétés physico-chimiques particulières, telles qu'une stabilité métabolique intéressante, une lipopphilie appropriée et des propriétés électroniques spécifiques, le groupe trifluorométhoxy (O-CF3) a une grande valeur en tant que substitut fonctionnel attractif dans divers domaines, notamment dans les sciences du vivant.  Par exemple, par rapport à un groupe méthoxy, qui repose normalement dans le plan de la molécule, les changements confromatifs résultant de l'incorporation de groupes trifluorométhoxy peuvent être bénéfiques pour obtenir une affinité de liaison supplémentaire en adoptant une orientation orthogonale par rapport au plan moléculaire. Quelques exemples de molécules contenant de l'OCF3 ont trouvé des applications comme produits pharmaceutiques ou agrochimiques, y compris le Riluzole (traitement de la sclérose latérale amyotrophique), Celikalim (ouvreur de canal potassique), Flurprimidol (régulateur de croissance végétale) et Triflumuron (régulateur de croissance des insectes) et ainsi de suite.

La formation de la liaison O-CF3 et de la liaison carbone-OCF3 a été difficile à réaliser pour deux raisons principales : la réactivité des réactifs de trifluorométhylation avec les sites carbonés du nucléophile oxygéné entraînant la formation de sous-produits et l'instabilité thermique de nombreux sels trifluorométhoxyde. Même si des progrès significatifs ont été réalisés au cours des dernières années, la plupart d'entre eux ont été très limités en ce qui concerne la portée du substrat, ont souvent nécessité des conditions de réaction difficiles (par exemple, l'hypofluorite de trifluorométhyle), une instabilité thermique (par exemple, les réactifs O-(trifluorométhyl)dibenzofuranium) et des réactifs agressifs (par exemple, HF). Par conséquent, malgré les intérêts particuliers susmentionnés, il nous reste encore un long chemin à parcourir avant de trouver une boîte à outils efficace pour une synthèse stable, efficace et sûre des éthers trifluorométhyliques désirés.  

Toutes les méthodes d'introduction indirecte ou directe de la fraction O-CF3 peuvent être divisées en trois groupes de réactions électrophiles, radicalaires et nucléophiles. 

  1. Trifluorométhoxylation électrophile : Deux méthodes de trifluorométhoxylation électrophile typiques étaient d'utiliser le réactif oxonium d'Umemoto et les réactifs iodés hypervalents de Togni.  Le premier est actuellement d'utilisation synthétique limitée en raison de la trifluométhylation du carbone ou de la nécessité de conditions de réaction peu pratiques avec le sel O-(trifluorométhyl)dibenzofuranium thermostable. En revanche, l'O-trifluorométhylation d'alcools primaires et secondaires avec le réactif Togni II (kumi3F11) thermiquement stable donne les éthers trifluorométhyliques désirés.

  2. Trifluorométhoxylation radicale : Une trifluorométhoxylation radicalaire directe peut être réalisée avec les familles de réactifs CF3OX (X=F,Cl,O2CF3,OCF3), mais ce type de réactions présente un inconvénient commun de toxicité et d'explosivité potentielle résultant de l'hypofluorite. Très récemment, Hu et ses collaborateurs ont développé une nouvelle stratégie en deux étapes pour la synthèse d'aryl trifluorométhyléthers. Cette trifluorométhoxylation de radicaux indirects utilise le bromodifluoroacétate de sodium facilement disponible (kumi2F26), SelectFluor II (kumi9F02) et une quantité catalytique de sel d'argent, fournissant ainsi une méthode pratique pour introduire le fragment OCF3 dans les phénols ciblés. 

  3. Trifluorométhoxylation nucléophile : Récemment Qing et ses collaborateurs ont adopté une nouvelle trifluorométhoxylation oxydative des phénols en utilisant le réactif nucléophile Ruppert-Prakash (CF3TMS, kumi3F01) avec la promotion d'un sel argenté. Bien que la synthèse du trifluorométhyl trifluorométhanesulfonate (TFMT, kumi3F27) soit connue depuis longtemps, elle n'a été réellement utilisée en chimie du fluor que depuis dix ans. Le trifluorométhane sulfonate de trifluorométhyle trifluorométhyle a montré une réactivité polyvalente dans diverses réactions de trifluorométhoxylation nucléophile, mais toutes ces méthodes à partir du TFMT ont trouvé des applications limitées pour la synthèse ultérieure, car il est encore cher, volatil et difficile à manipuler avec un point d'ébullition bas.  Une approche alternative a ensuite été proposée pour générer des anions trifluorométhoxydiques pour la trifluométhoxylation directe de substrats aliphatiques avec du 2,4-dinitro(trifluorométhoxy)benzène(kumi3F26). 

Récemment, Tang Pingping et ses collaborateurs ont introduit une famille de réactifs de trifluorométhoxylation d'arylsulfonate de trifluorométhyle (TFMS) comme nouveaux réactifs de trifluorométhoxylation pour une bromotrifluorométhoxylation intermoléculaire d'alcènes asymétrique catalysée à l'argent. Comparé à d'autres réactifs trifluorométhoxydants, le TFMS est facilement préparé et thermiquement stable avec une bonne réactivité. De plus, cette réaction est simple sur le plan opérationnel, évolutive et se déroule dans des conditions de réaction bénignes. Certains réactifs TFMS peuvent être fournis par les kuimdas, notamment : Sulfonate de trifluorométhyle 4-fluorobenzène(kumi4F03), Sulfonate de trifluorométhyle4-(trifluorométhyle)benzènesulfonate (kumi6F08), Sulfonate de trifluorométhyle4-nitrobenzène(kumi3F28), Trifluorométhylbenzènesulfonate (kumi3F29),Trifluorométhyl4-méthoxybenzènesulfonate (kumi3F30),Trifluorométhyl2,4,6-trisopropylbenzènesulfonate (kumi3F31).  

En 2018, le groupe Hu a développé un nouveau réactif de benzoate de trifluorométhyle (TFBz, kumi3F55), facile à préparer, stable à la conservation et polyvalent, pour la réaction de trifluorométhoxylation nucléophile avec une large gamme de substrats. Sa puissance synthétique est démontrée par la trifluorométhoxylation-halogénation d'arynes, la substitution nucléophile de (pseudo)halogénures d'alkyle, le couplage croisé avec des aryl stannanes, la difonctionnalisation asymétrique des alcènes, etc. La trifluorométhoxylation-halogénation sans précédent des arynes se déroule en douceur à température ambiante à l'aide d'un cation potassium à complexe éther-couronne qui stabilise de manière significative l'anion trifluorométhoxylique dérivé du TFBz.

Vue d'ensemble de nos réactifs de O-trifluorométhoxylation

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